加强规范建设—浅谈伴随诊断及其國(guó)内外发展历程

无影灯兆丰光電(diàn)5月27日讯　

● 伴随诊断产品是一类能(néng)够提供特定药物(wù)应用(yòng)的安全性与有(yǒu)效性等重要信息的體(tǐ)外诊断设备。在诊断设备和对应药物(wù)的标签使用(yòng)说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物(wù)（包括同类治疗药物(wù)）一起使用(yòng)。

● 美國(guó)伴随诊断相关实践起步较早。2014年8月，美國(guó)FDA发布的《體(tǐ)外伴随诊断试剂指导原则》明确提出了伴随诊断的概念。近年来，欧盟、日本等國(guó)家和地區(qū)伴随诊断相关法律法规、监管政策等不断完善。

● 我國(guó)伴随诊断相关规范的发展相对起步稍晚，2020年发布第一个伴随诊断的指导原则征求意见稿。

随着近年来精准医學(xué)和个體(tǐ)化诊疗的蓬勃发展，伴随诊断作為(wèi)其中重要环节，也得到各个國(guó)家和地區(qū)监管部门的重视。

什么是伴随诊断

2014年8月6日，FDA发布的《體(tǐ)外伴随诊断试剂指导原则》明确提出了伴随诊断的概念。

伴随诊断产品是一类能(néng)够提供特定药物(wù)应用(yòng)的安全性与有(yǒu)效性等重要信息的體(tǐ)外诊断设备。在诊断设备和对应药物(wù)的标签使用(yòng)说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物(wù)（包括同类治疗药物(wù)）一起使用(yòng)。

伴随诊断对于安全有(yǒu)效地使用(yòng)相关治疗产品至关重要，主要在以下几方面发挥作用(yòng)：识别最有(yǒu)可(kě)能(néng)从某种治疗产品中获益的患者；识别可(kě)能(néng)因使用(yòng)特定治疗产品而增加严重副作用(yòng)风险的患者；监测患者对治疗产品的反应，以便调整治疗方案（如时间、剂量、停药），提高安全性或有(yǒu)效性；识别经过研究证实的特定群體(tǐ)患者安全有(yǒu)效的特定药物(wù)，同时其他(tā)群體(tǐ)中该治疗药物(wù)的安全性和有(yǒu)效性信息不足。

2020年8月13日，國(guó)家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）就《已上市抗肿瘤药物(wù)的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》征求意见，这是我國(guó)发布的第一个关于伴随诊断试剂的指导原则征求意见稿。该征求意见稿提出，伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可(kě)以為(wèi)患者使用(yòng)抗肿瘤药物(wù)的安全性和有(yǒu)效性提供重要的信息，包括确定最有(yǒu)可(kě)能(néng)从药物(wù)中受益的患者、确定该药物(wù)相关严重不良反应风险较大的患者以及确定已经过充分(fēn)研究具备安全性和有(yǒu)效性的人群亚组等。

美國(guó)伴随诊断相关实践起步较早

最早在20世纪七八十年代，乳腺癌患者雌激素受體(tǐ)检测结果与服用(yòng)他(tā)莫昔芬等内分(fēn)泌疗法密切相关，显示出诊断试剂检测结果与治疗产品对患者的共同作用(yòng)。1998年，FDA批准Her cept i n及其伴随诊断试剂Her cepTest上市。随着科(kē)學(xué)研究的发展，药物(wù)和伴随诊断试剂的共同开发被越来越多(duō)的药企和诊断试剂企业重视。

2006年，FDA提出药物(wù)和试剂盒共同开发的理(lǐ)念。2011年，FDA发布體(tǐ)外伴随诊断试剂指导原则（草(cǎo)案），并于2014年发布正式文(wén)件，其中明确提出伴随诊断概念。这是世界上第一个伴随诊断的基本指南，明确了靶向药物(wù)和注册试剂同期开发的必要性。

2016年，FDA发布體(tǐ)外伴随诊断试剂与治疗药物(wù)联合开发指导原则草(cǎo)案，提出治疗药物(wù)与伴随诊断试剂共同开发的基本原则。2018年，发布伴随诊断分(fēn)类标签指南草(cǎo)案；2020年，发布基于特定类肿瘤治疗药品的伴随诊断试剂研发与说明书指南，提出“药以群分(fēn)”的概念。目前，美國(guó)FDA对伴随诊断的监管相对成熟。

欧盟、日本紧跟美國(guó)步伐

欧盟最早于2010年发布药物(wù)开发中的药物(wù)基因组學(xué)生物(wù)标志(zhì)物(wù)和检测方法共同开发的反思，其中提到伴随诊断。从2013年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案，到2015年欧盟新(xīn)版體(tǐ)外诊断试剂法规对伴随诊断试剂的定义，欧盟对伴随诊断的监管政策不断调整，调整后与美國(guó)较為(wèi)接近。欧盟于2017年发布的體(tǐ)外诊断医疗器械法规REGULATION （EU）2017/746（I VDR）中明确把伴随诊断器械归為(wèi)C类管理(lǐ)，并对符合性评估规定了特殊要求。伴随诊断试剂是指对于相应药品的安全和有(yǒu)效使用(yòng)而言必不可(kě)少的医疗器械，以便在治疗之前和/或治疗期间识别最可(kě)能(néng)受益于相应药品的患者；在治疗之前和/或治疗期间识别可(kě)能(néng)由于使用(yòng)相应药品治疗而导致严重不良反应风险增加的患者。

日本也于2013年起陆续发布伴随诊断试剂与药物(wù)申请审批通知、伴随诊断与药物(wù)开发的技术指引等相关文(wén)件，明确伴随诊断试剂的定义以及“个體(tǐ)化药物(wù)-伴随诊断试剂”联合开发的注意事项等。

我國(guó)伴随诊断相关规范发展迅速

我國(guó)伴随诊断相关规范的发展起步稍晚，从2014年开始先后推出一系列相关技术审查指导原则。

2014年，器审中心发布《肿瘤个體(tǐ)化治疗相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》；2017年，发布《人表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）注册技术审查指导原则》；2018年，发布《人表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则》《體(tǐ)外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》；2019年，发布《肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能(néng)评价通用(yòng)注册技术审查指导原则》《晚期非小(xiǎo)细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》。

2020年，器审中心发布征集伴随诊断试剂生产企业信息并启动编制伴随诊断试剂与抗肿瘤药物(wù)同步研发的临床试验技术指导原则，后相继发布《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新(xīn)与技术审查指导原则（征求意见稿）》《已上市抗肿瘤药物(wù)的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》等。其中，《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新(xīn)与技术审查指导原则（征求意见稿）》的相关意见与FDA指导原则基本思想相似。

值得关注的是，《已上市抗肿瘤药物(wù)的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中指出伴随诊断试剂的临床试验包括临床检测准确性研究和伴随诊断用(yòng)途的临床验证两部分(fēn)。其中，伴随诊断用(yòng)途的临床验证可(kě)以通过共同开发（Co-development）、桥接（Bridging）和跟随（Follow-on）三种途径实现。

综上可(kě)见，國(guó)内外伴随诊断的监管體(tǐ)系正在逐步完善，将不断推动治疗药物(wù)和伴随诊断试剂的快速注册和市场拓展。